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3月17日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶亮團(tuán)隊(duì)與施一公團(tuán)隊(duì)合作，在《細(xì)胞》在線發(fā)表題為《TFPI是超毒力二型分支艱難梭菌毒素B的結(jié)腸隱窩受體》的研究成果，首次揭示了超毒力分支艱難梭菌毒素B的腸道上皮受體——TFPI蛋白。這意味著，他們發(fā)現(xiàn)了艱難梭菌毒素B入侵人體的新“大門”。

艱難梭菌是一種厭氧的革蘭氏陽性細(xì)菌，因?yàn)榉蛛x培養(yǎng)比較困難，所以得名“艱難”。它存在于環(huán)境中，包括空氣、水、土壤、動(dòng)物和人類的糞便中。人體腸道內(nèi)也是一個(gè)它適合定居的場(chǎng)所。

艱難梭菌感染之所以如此嚴(yán)重，抗生素的濫用難辭其咎。當(dāng)長期使用抗生素，破壞人體正常腸道菌群時(shí)，艱難梭菌就會(huì)乘虛而入，大量繁殖，引發(fā)偽膜性腸炎、腹瀉、腸穿孔等多種疾病癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)威脅生命。

此前，陶亮團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TcdB1、TcdB3、TcdB5重要的宿主細(xì)胞受體——FZD蛋白(注，F(xiàn)ZD蛋白也是重要的WNT信號(hào)通路的受體)?？梢院唵卫斫鉃?，他們已破解了部分TcdB是如何通過“大門”進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞的。

但作為另一大“毒王”，“超毒力分支的艱難梭菌”專有表達(dá)毒素B的兩種變體(亞型)——TcdB2和TcdB4，均不識(shí)別FZD蛋白。

利用一種名為CRISPR/Cas9的基因敲除文庫篩選技術(shù)，陶亮團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)名為組織因子途徑抑制因子(TFPI)的蛋白，認(rèn)為這個(gè)存在于細(xì)胞表面的蛋白“涉案”可能性最大，很可能就是這兩種毒素B變體進(jìn)入細(xì)胞的“另一扇門”。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并進(jìn)行了各種不同類型的實(shí)驗(yàn)。

關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)之一，敲除TFPI這扇“大門”，看TcdB4是否還能闖入細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了TFPIβ敲除的小鼠。隨后對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔注射TcdB4進(jìn)行毒素挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有超過60%的純合型(TFPIβ?/?)小鼠存活了下來。“證明TFPI是TcdB4的關(guān)鍵受體，并且顯示了腎臟是全身系統(tǒng)感染下的主要受損器官。”陶亮說。

關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)二，從分子水平直接“看到“毒素和受體的結(jié)合。

陶亮團(tuán)隊(duì)與施一公團(tuán)隊(duì)的研究員李顏顏等開展合作，利用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)，解析了分辨率為3.1Å的毒素—受體復(fù)合物(TcdB4-TFPI)的三維結(jié)構(gòu)。

通過對(duì)比，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)艱難梭菌毒素B進(jìn)入細(xì)胞的路徑進(jìn)行了歸類：第一類以TcdB1/3/5為代表，從FZD這扇“大門”進(jìn)入;第二類主要包含“超毒力分支”的TcdB2和TcdB4，選擇通過TFPI這扇“大門”進(jìn)入。

關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)三，構(gòu)建“TFPI誘餌”誘捕毒素，看能否保護(hù)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不受傷害。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種“TFPI誘餌”——即含有TFPI部分關(guān)鍵區(qū)域的可溶性蛋白——來迷惑并誘捕毒素分子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是在細(xì)胞水平還是小鼠模型中，這類“TFPI誘餌”都可以有效阻止超毒力分支艱難梭菌的毒素B的破壞，起到了顯著的保護(hù)作用。“這不僅進(jìn)一步證實(shí)TFPI是超毒力艱難梭菌的TcdB在腸道上皮中的受體，更預(yù)示了可溶性TFPI作為中和蛋白在防治超毒力艱難梭菌感染中的潛在應(yīng)用價(jià)值。”陶亮解釋說。

如前文所述，艱難梭菌的特性使其在抗生素治療時(shí)效果較差且復(fù)發(fā)嚴(yán)重。而基于受體的靶向開發(fā)，比如中和抗體，是一類路線不同的新策略，理論上說靶點(diǎn)更加精準(zhǔn)，對(duì)人體和環(huán)境帶來的負(fù)面影響也更小。

這項(xiàng)研究對(duì)于揭示和理解艱難梭菌感染的致病機(jī)制，及梭菌大毒素的進(jìn)化和工作方式方面有著重要科學(xué)意義，并且為超毒力分支菌株引起的艱難梭菌感染的預(yù)防和治療新方法的開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。(作者：溫才妃 張弛)